见证升维，共赴未来｜新型ADC全面升维HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗格局 要闻速递
见证升维，共赴未来｜新型ADC全面升维HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗格局
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剖析最新循证医学证据，见证新型ADC成为HER2阳性晚期乳腺癌二线新标准！
(资料图片)
2020年全球新发乳腺癌226万例，居所有肿瘤类型首位[1]。HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%[2]，恶性程度高、复发率高预后较差。曲妥珠单抗的出现开启了乳腺癌抗HER2靶向治疗时代，随后针对HER2信号通路的抗HER2药物相继问世，目前，抗HER2治疗主要在单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂以及抗体药物偶联物（ADC）3类靶向药物。
其中，以T-DXd为代表的新型ADC药物表现极为亮眼。在其关键Ⅲ期DESTINY-Breast03（以下简称为DB03）研究[3]中，T-DXd为HER2阳性晚期乳腺癌患者带来长达28.8个月的无进展生存期（PFS），突破既往抗HER2二线治疗PFS获益仅约1年的生存困境，由此奠定T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线标准治疗的地位，重塑乳腺癌治疗格局。医学界肿瘤频道特邀江苏省人民医院殷咏梅教授就ADC药物发展进程、在HER2阳性乳腺癌中的应用价值及其未来的探索之路等发表真知灼见。
令人鼓舞，新型ADC药物T-DXd
开创抗肿瘤治疗新时代
ADC是一类新型、高效的抗肿瘤药物。与传统的小分子药物相比，ADC药物为肿瘤提供了高选择的靶向性以及较低的毒副作用，这使其在多瘤种的治疗中占有越来越重要的地位，尤其是在HER2阳性乳腺癌领域。事实上，ADC药物经历了三代变革，三大组成部分（特异性靶向抗体；细胞毒药物；可裂解/不可裂解的连接子）不断优化，目前这一技术已日臻成熟。
其中，T-DM1是全球首个获批HER2阳性晚期乳腺癌适应症的ADC药物。其Ⅲ期EMILIA研究显示[4]，T-DM1与卡培他滨+拉帕替尼相比显著提高了乳腺癌的中位PFS和总生存期（OS），自此奠定T-DM1在HER2阳性乳腺癌二线的标准治疗地位。但是，T-DM1采用不可裂解连接子，且有效载药不能够穿透细胞膜离开靶细胞，这使得T-DM1在二线治疗的获益较为有限，临床仍存在未被满足的治疗需求。
T-DXd作为第三代新型ADC药物，相较于T-DM1具有更加优化的结构设计，在HER2阳性晚期乳腺癌取得了诸多临床获益。T-DXd具有以下关键特点以增强药理活性：
载药DXd为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，作用机制与既往乳腺癌常用化疗药物不同，有效避免交叉耐药；DXd活性较高，是伊立替康活性成分的10倍。并且，DXd在血液中的半衰期较短，能够更快地被排出体外，有利于减少不良反应的发生。采用基于四肽的连接子降低了DXd的疏水性，使得DXd在血液中高度稳定，在循环中保持较低的清除率，同样有助于降低不良反应的发生。
药物抗体比（DAR）≈8，在均一性的前提下，DAR越高抗癌活性越高。此外，每个抗体连接的细胞毒药物数量稳定，可表现出更佳的药代动力学特性。
得益于载药的膜通透性、可裂解连接子以及高达8的DAR，T-DXd具备了强大的旁观者效应，在杀伤靶细胞的同时，对邻近细胞也有较强杀伤作用。
这些特点构成了T-DXd发挥强效作用的结构基础，基于其Ⅲ期DB03研究的临床获益，T-DXd成功取代T-DM1成为了HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的新标准。
保驾护航，T-DXd升维
HER2阳性乳腺癌治疗格局
DB03研究是首个头对头比较T-DM1并取得了PFS和OS双阳性结果的Ⅲ期临床试验。研究者评估的中位PFS达到25.1个月，p=6.5×10-24（BICR评估的中位PFS未达到，p=7.8×10-22）[5]。基于该研究，ESMO、ABC6、NCCN、ASCO权威指南均推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案，并且国内CSCO、CBCS、ABCC也紧跟国际步伐，将T-DXd纳入二线治疗推荐。
2022 SABCS大会更新了DB03研究结果，并且该研究同步登顶国际顶级期刊《柳叶刀》（The Lancet），最新数据显示，T-DXd组BICR评估的中位PFS长达28.8个月，是T-DM1组6.8个月的4.2倍，尽管两组的中位OS均未达到，但其差异具有统计学显著性，实现了T-DXd相比T-DM1二线治疗的PFS和OS双重获益。
图1. DB03研究的PFS[3]
图2. DB03研究的OS[3]
并且T-DXd组确认的ORR（BICR）高达78.5%，而T-DM1组仅为35%。其中两组的CR率分别为21.1%和9.5%。此外，T-DXd组的CBR显著更优（89.3%和46.4%）。不仅如此，两组的PFS2分别为40.5个月和25.7个月（HR=0.47 95%CI 0.35-0.62），PFS2的显著延长也提示T-DXd的二线治疗PFS获益可以在后线治疗中延续，并不会影响后续治疗药物的疗效，从而打消了T-DXd二线治疗后或将面临无药可用的顾虑。总体而言，T-DXd展现出卓越的治疗实力，为HER2阳性晚期乳腺癌患者开创了一个更长生存获益的治疗时代。
图3. DB03研究的ORR和CR[3]
而且基于DB01和DB02研究在后线可喜的疗效优势，T-DXd可以实现后线到二线的全覆盖，但综合分析DB01、DB02和DB03研究结果，T-DXd的治疗线数越靠前，其效果越好。提示T-DXd早线应用，可为患者带来更多临床获益。
获益显著，T-DXd成为
HER2阳性乳腺癌二线治疗新标准
目前，“妥妥双靶”治疗已成为HER2阳性乳腺癌新辅助/辅助和晚期一线的标准方案，随着曲妥珠单抗和帕妥珠单抗在乳腺癌早期和晚期阶段的可及性的大幅度提高，越来越多的患者在前线接受了大分子单抗的治疗，而既往的药物治疗史对后续药物的选择可能造成比较大的影响。SePHER研究[6]显示，在晚期一线接受“妥妥双靶”较曲妥珠单抗靶向治疗的患者，T-DM1二线治疗的PFS更短（6个月vs. 10个月）。而确定二线标准地位的EMILIA、PHOBE等研究均未纳入接受过“妥妥双靶”治疗的人群，对临床实践的指导意义有限。
DB03研究中T-DXd组入组的患者99.6%接受过曲妥珠单抗治疗，62.1%为帕妥珠单抗经治患者，另外有16.1%的患者经酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类药物治疗后失败，入组人群特征更符合当下的临床治疗现状。此外，其还将是否接受过帕妥珠单抗作为分层因素，亚组分析显示[3,5]，无论患者是否接受过帕妥珠单抗治疗，T-DXd组相较T-DM1组显著改善患者的OS及PFS。
图4. DB03研究入组患者的既往经治情况[6]
从安全性上看，T-DXd整体安全性良好，T-DXd组和T-DM1组任何级别的药物相关不良事件发生率分别为99.6%和95.4%，其中以血液学和消化道不良反应为主，且1、2级居多，3、4级的不良反应发生率较低，诸如恶心、中性粒细胞或白细胞减少等不良反应可以通过加强管理，进一步预防或减轻不良事件的发生。
图5. DB03研究的安全性[3]
由此可知，T-DXd是目前二线治疗中确认在帕妥珠单抗经治人群中获益显著的药物。值得一提的是，2023年2月24日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已经批准T-DXd单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者，大大提高药物可及性。总体而言，T-DXd是目前HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选药物。
共同决策，T-DXd助力
晚期乳腺癌实现慢病化管理
当前肿瘤治疗模式已转为以患者为中心，乳腺癌诊疗将全面进入医患共同决策时代。在这个背景下，加强医患沟通和共识变得尤为重要。医患共同决策不仅仅是信息共享，还包括情感互通、立场与共、利益诉求一致。医生需要增加与患者的沟通，理解患者的需求，以达到与患者共振的目标。通过组织乳腺癌患教会，帮助晚期患者获取全面系统的疾病知识；依托数字化平台推出线上乳腺癌疾病专栏，精准影响患者社群，让患者能够在线上学习碎片化疾病知识，以通俗易懂的形式为患者提供专业可靠的疾病科普教育知识，帮助患者更好地进行乳腺癌慢病管理。
期待在各方携手努力之下，推动我国乳腺癌患者教育事业持续发展，进一步推进乳腺癌诊疗的规范化进程，提升更多晚期乳腺癌患者的生存获益。也希望T-DXd这一HER2阳性乳腺癌二线治疗获益显著的药物，为晚期乳腺癌患者带来更长生存获益。同时也期待乳腺癌领域能够迎来更多关于T-DXd的利好消息，改写我国乳腺癌的治疗格局，让晚期乳腺癌的治疗真正进入慢病化管理时代！
专家简历
殷咏梅
教授，主任医师，博导
江苏省人民医院妇幼分院（江苏省妇幼保健院）副院长
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会副理事长
CSCO患者教育专家委员会候任主任委员
CSCO乳腺癌专家委员会秘书长
中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
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参考文献：
[1]Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020:GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries.CA Cancer J Clin.2021 May;71(3):209-249.
[2]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识（2021版）[J]. 中华医学杂志,2021,101(17):1226-1231.
[3]Hurvitz SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: Updated results of the randomized, phase 3 study DESTINY-Breast03. 2022 SABCS. GS2-02.
[4]Verma S,et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med.2012,367(19):1783-9.
[5]Cortés J, Kim S, Chung W, et al. Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) vs Trastuzumab Emtansine (T-DM1) in Patients (Pts) With HER2+ Metastatic Breast Cancer (mBC): Results of the Randomized Phase 3 DESTINY-Breast03 Study. 2021 ESMO. LBA1.
[6]Bon G, Pizzuti L, Laquintana V, et al. Loss of HER2 and decreased T-DM1 efficacy in HER2 positive advanced breast cancer treated with dual HER2 blockade: the SePHER Study. J Exp Clin Cancer Res. 2020;39(1):279. Published 2020 Dec 10.
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